新穎標靶之創新藥物研究與開發(4/4)
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計畫名稱新穎標靶之創新藥物研究與開發(4/4)的主辦機關是衛生福利部, 計畫類別(次類別)是延續重點政策計畫, 年度是109, 計畫期程(起)是20170101, 計畫期程(訖)是20201231, 年累計實際進度是100.00%, 年累計預定進度是100.00%, 年累計預算執行率(%)是100.00%, 年度預算達成率(%)是100.00%, 重要執行成果是計畫亮點:「一、癌症/癌症免疫療法研發標靶－粒線體亞甲基四氫葉酸脫氫酶2-次甲基四氫葉酸環化酶(MTHFD2)：(一) 量化成果說明：1. 成功完成BPR1W064藥物動力學、初期動物毒理研究、與抗癌活性確效分析。在活性確效方面，我們發現BPR1W064在頭頸癌的動物模型中展現劑量依存性的抗腫瘤活性....
| 主管機關 | 衛生福利部 |
| 主辦機關 | 衛生福利部 |
| 院核管制編號 | 1090707 |
| 計畫類別(次類別) | 延續重點政策計畫 |
| 計畫名稱 | 新穎標靶之創新藥物研究與開發(4/4) |
| 總計畫經費 | 358290 |
| 整年預算 | 74263 |
| 管制級別 | 部會管制 |
| 管考週期 | 每季 |
| 計畫期程(起) | 20170101 |
| 計畫期程(訖) | 20201231 |
| 隸屬專案(子專案) | (空) |
| 年度 | 109 |
| 月份 | 12 |
| 年累計預定進度 | 100.00% |
| 年累計實際進度 | 100.00% |
| 年累計分配預算數 | 74263 |
| 年累計實現數 | 74263 |
| 年累計預算執行率(%) | 100.00% |
| 年度預算達成率(%) | 100.00% |
| 重要執行成果 | 計畫亮點:「一、癌症/癌症免疫療法研發標靶－粒線體亞甲基四氫葉酸脫氫酶2-次甲基四氫葉酸環化酶(MTHFD2)：(一) 量化成果說明：1. 成功完成BPR1W064藥物動力學、初期動物毒理研究、與抗癌活性確效分析。在活性確效方面，我們發現BPR1W064在頭頸癌的動物模型中展現劑量依存性的抗腫瘤活性。2. 以BPR1W064結構為基礎進行衍生物的開發，我們鑑定出BPR1W077為具潛力的先導化合物，並找到結構優化的衍生物BPR1W130。(二) 質化亮點綜述：近來許多團隊投入MTHFD2抑制劑的開發。本團隊一方面進行新藥合成工作，同步也進行標靶驗證的工作。在標靶驗證方面，我們合成大量的參考化合物並在頭頸癌的動物模型中，確認其具潛力的抗腫瘤活性。此外，藉由專利破解、電腦模擬、與藥物與蛋白質共結晶等工作，我們認為BPR1W077系列衍生物為具潛力的先導化合物，我們持續建構結構修飾與活性的關係中，以期找到候選發展藥物，創造後續的產業價值與經濟效益。二、癌症/癌症免疫療法研發標靶－第1型白血球類免疫球蛋白受體(LILRB1）：(一) 量化成果說明：1. 具中和活性之鼠源抗體之胺基酸序列分析。2. 建立相關in vitro功能性分析與結合性分析平台。3. 完成抗體序列嵌入DNA表現載體構築和抗體大量表現。4. 同步進行鼠源抗體人源化序列設計之抗體工程。5. ELISA特性鑑定分析鼠源抗體與人源化修飾單株抗體於LILRB1抗原抗體結合力以及進行人源化修飾單株抗體與原始抗體版本功能性比對分析。6. 刻正進行分子模擬進行人源化單株抗體活性優化。(二) 質化亮點綜述：完成具中和活性之鼠源抗體之胺基酸序列分析，以及抗體序列嵌入DNA表現載體構築和抗體大量表現。由ELISA分析試驗顯示鼠源抗體與人源化修飾單株抗體可特異性辨識LILRB1抗原，鼠源抗體與人源化修飾單株抗體均具極佳結合力，該抗體並不具有LILRB2、3和4結合能力。進行分子模擬人源化抗體活性之優化，以改善抗體與抗原結合力和阻斷NK細胞介導的細胞毒殺活性。三、癌症/癌症免疫療法研發標靶－外泌體中之富含因子熱休克蛋白9０:(一) 量化成果說明：1. 已產出具中和活性之抗eHSP90人源化單株抗體，選定1個人源化之候選發展單株抗體藥物，以及1-2個後備(Back-up)發展抗體。2. 優化人源化單株抗體，進行高表達細胞株之開發建立實驗室規模等級以生產此單株抗體。人源化修飾A版本保有較佳的抗癌活性，完成大量生產與QC驗證，經抗癌活性驗證仍保有原始抗癌成效。3. 啟動胰臟癌基因轉殖小鼠動物模式，對於抗體藥抑制腫瘤生長與提升存活率做進一步的藥效評估及抗體給藥後疾病變化病理切片分析。4. 逐步完成各項臨床前研發工作(抗體穩定性與Preformulation分析) 。(二) 質化亮點綜述：HSP90鼠源單株抗體開發已完成動物腫瘤抑制活性的驗證，亦已完成抗原抗體結合位點篩選，以抗體結合於特定胺基酸序列之間。本期計畫已完成抗體作用機制與進行人源化抗體工程修飾，於胰管腺癌轉殖鼠研究模型進行驗證，人源化修飾A版本在同源腫瘤小鼠動物模式證明，eHSP90抗體藥能有效抑制腫瘤生長。於基因轉殖小鼠動物模式，至目前為止控制組小鼠已陸續死亡(5/7)，將持續監控給予人源化修飾A版本抗體藥組別(2/9)之450天後續存活率。正進行PCT 專利申請前置作業。已完成hit-to-lead 抗體候選發展藥物的優化，預定在110年初可產出一項候選發展藥物(development drug candidate)。四、癌症/癌症免疫療法研發標靶：巨噬細胞集落刺激因子1受體(一) 量化成果說明：1. 循理設計並合成143種化合物進行CSF1R抑制活性的Structure Activity Relationships(SAR)評估。2. 1R024、1R062和1R070被鑑定為對CSF1R具有強抑制活性和良好PK特性的新型先導化合物。3. BALB / cA裸鼠的M-NFS-60異種移植實驗，1R024、1R062和1R070可見腫瘤抑制效果。4. C57BL / 6小鼠同系MC38大腸癌模型實驗中，1R024、1R062和1R070具腫瘤抑制效果。1R024具影響腫瘤微環境中的免疫細胞組成。(二) 質化亮點綜述：美國專利申請文件於2020年4月10日提交。五、肝炎相關疾病：非酒精性脂肪肝炎(一)量化成果說明：1. 合成至少1克參考化合物BI-1467335，且已成功地應用於活性測試平台的建立。2. 成功建立藥物篩選及化合物常規測試所需的酵素活性分析平台。3. 彙整報導的VAP-1抑制劑化學結構與蛋白質構型，由此建立電腦運算系統，並篩選生技藥研所化合物庫，從中獲得2個活性分子。4. 分析活性分子及VAP-1抑制劑相關文獻與專利，進行循理性藥物設計，獲得抑制活性 IC50 < 100 nM 且具可專利性的化合物。5. 評估口服給予參考化合物前後小鼠組織的VAP-1活性變化，由此成功地建立以小鼠白色脂肪組織VAP-1活性為基準之活體藥效指標，用以迅速篩選具口服藥效之化合物。(二) 質化亮點綜述： 本子計畫藉由活性分析平台的建立及化合物篩選與設計的執行，獲得具可專利性之新穎VAP-1抑制劑，同時亦已建立一個可篩選具口服藥效化合物的活體分析方法；該成果將作為後續化合物結構優化之基礎。六、新一代技術平台：人源性腫瘤異種移植(patient-derived xenograft， PDX)模型：(一) 量化成果說明：1. 成功建立不同腫瘤類別的PDX模型：包括原位大腸癌模型、大腸癌肝臟轉移模型、非小細胞肺癌模型、B細胞淋巴癌模型、與胃癌模型。2. 成功建立的PDX模型，利用NGS與細胞與分子等生物技術，分析生技藥研所癌症計畫的相關標靶或下游因子的表現情況。此項工作支援的計畫範圍包括多標靶激酶抑制劑的研發、CSF1R抑制劑的研發、small molecule drug conjugate (SMDC)的研發、c-MYC/Aurora A kinase 抑制劑的研發、RSPON3抗體的研發等。3. 利用成功建立的PDX模型，分析所上癌症計畫所開發的新穎藥物，此項工作支援的計畫範圍包括多標靶激酶抑制劑的研發、small molecule drug conjugate (SMDC)的研發、c-MYC/Aurora A kinase 抑制劑的研發等。(二) 質化亮點綜述：為強化生技藥研所新藥研發的競爭力，我們建立PDX模型，作為與臨床接軌的新藥研發平台。在本計畫中，我們持續完成與累積不同PDX模型的建立，並應用在生技藥研所癌症計畫中的候選發展藥物傳統適應症驗證與新適應症開發等工作。本計畫很重要的質性/量化之亮點為，利用PDX技術平台，協助新穎小分子藥物偶合物 (small molecule drug conjugate， SMDC) 候選發展藥物的選擇與鑑定。此外，除了原本的淋巴癌、肺癌、大腸癌，我們也新增大腸癌肝轉移與胃癌等模型。多樣性PDX腫瘤類型的累積，將能強化本PDX腫瘤新藥研發平台的應用能量，與促進新藥研發計畫成果的競爭性。」 / 關鍵成果:「本計畫聚焦於臨床上尚未明確了解致病機制的新穎標靶作為新穎藥物研發，希望作為國內生技醫藥產業的研發案源提供者，本計畫屬研發極早期至早期階段、尋找新穎研發標的之前瞻型研究。本計畫之各項研究成果協助構築與深化國衛院之新藥研發能量，而本所之新藥研發能量亦因本計畫之執行而持續強化與演進。本計畫之成果與本所之成果具相輔相成緊密連結之成效，使得本所為重要之研發引擎外，亦為國內發展新藥研究與產業的重要基石。本計畫之執行得以透過持續不斷提供各種新藥案源給產業界繼續發展，同時培育優秀的新藥研發之跨領域專業人才投入產業界，從根本提昇我國新藥研發的能量。透過本計畫之執行，從而擴散與深化研發能量至本所各項研發工作，具體成果效亦說明如下：一、在執行國內與全球重大疾病之創新藥物研究方面：產出候選發展藥物DBPR186：國衛院生技藥研所持續針對臨床上未被滿足的醫療需求(unmet medical needs)，並以新穎(First-in-class/Best-in-class)的藥物研發為策略目標，執行包括癌症、新陳代謝疾病、感染症、肝臟疾病、老化相關疾病等疾病領域之新藥研發計畫。109年度有顯著研發進展產出一項候選發展藥物DBPR186，為全新一代之抗癌藥物(新穎positive feedback encoded drug conjugate， PFEDC)，其以小分子胺化合物取代抗體的角色，並與市售的抗腫瘤藥物結合，達到傳遞並集中抗癌藥物至腫瘤組織的功能，以增加腫瘤中抗癌藥物的濃度，提昇抗腫瘤藥效且降低副作用。目前已與國內廠商進行產學合作中。HSP90新藥研發完成階段性新藥探索里程碑：HSP90子計畫進展快速，其鼠源單株抗體開發現已完成人源化修飾工作刻正進行轉基因鼠疾病研究模式抗癌活性驗證中，抗原抗體結合位點於特定三個胺基酸序列之間。目前已完成抗體作用機制與進行人源化抗體工程修飾，刻正於胰管腺癌轉殖鼠研究模型待完成驗證，完成hit-to-lead 抗體候選發展藥物的優化，預定在109年底或110年可產出一項候選發展藥物(development drug candidate)，完成新藥探索階段(drug discovery stage)的研發工作並邁入下一個新藥發展階段(drug development stage)之里程碑。二、在落實研發成果產業化方面：抗癌候選藥物DBPR112完成技術移轉：DBPR112為新穎EGFR-TKI抑制劑，對EGFR與HER2生長因子突變型基因之非小細胞肺癌有良好的抑制效果。DBPR112 於105年通過美國與台灣IND申請，106年於台大醫院及台北醫學大學附設醫院進行人體一期臨床試驗。DBPR112於完成階段性臨床一期試驗後，於109年4月成功技術移轉予安邦生技股份有限公司，由其接續後續新藥開發工作。三、在整合性新藥研發核心技術平台之運作維護與升級方面：PDX成功建置並具體協助新藥研發：PDX之建立仰賴腫瘤類別多樣性與檢體來源，其建置歷經與台中榮總、秀傳醫院、雙和醫院等合作取得病患檢體，已經建立的類別有淋巴癌、肺癌、與大腸癌等PDX模型，並業已實質協助藥物研究計畫的執行。除運用以展現DBPR216有極佳的PDX腫瘤抑制活性，提供DBPR216臨床發展性的證據，並於108年度促成DBPR216技轉外，亦運用於生技藥研所新穎小分子藥物偶合物(small molecule drug conjugate， SMDC)研發中，利用PDX平台的研究在potential candidates中，發現BPRDP186的profile比BPRDP163佳，此研究成果做為SMDC候選藥物選擇的重要參考資訊，並促成於109年度確認候選發展藥物。人工智慧新藥開發技術平台(AI)持續建置：鑒於人工智慧(AI)為政府目前積極推動的政策之一，本所於107-108年度積極運用人工智慧藥物分析與藥效預測系統建立一個AI相關新藥開發平台協助藥物開發，提供一個更快更準確的藥物設計與開發的方向。該平台已成功協助所內初始活性藥物篩選，如TNBC藥物篩選，Mertk/AXL藥物篩選，SSAO藥物篩選，PAD抑制劑篩選，以及MOR/NOP促進劑篩選等。109年因應COVID-19疫情，更藉由自行開發之AI系統，針對已知可抑制SARS病毒與已核可上市的藥物進行篩選，搜尋可能抑制2019-nCoV的藥物，相關論文發表於Biomedical Journal (Available online 23 May 2020)。針對AI找到的8個FDA老藥做後續追蹤，發現國際研究中有5個藥物有SARS-COV-2抑制活性其中有3個進入臨床測試。四、在配合國家緊急防疫需求方面：成功完成生瑞德西韋(Remdesivir)合成演練：生技藥研所再次利用其2003與2005年對抗SARS與合成克流感之經驗，以及長久於病毒藥物方面之研究，於2019-nCoV爆發之初，秉持備而不用之原則，積極投入美國藥廠吉利德科學公司(Gilead Science)之「瑞德西韋(Remdesivir)」的合成，預先演練合成步驟，以防範疫情爆發時之國家必要所需。2月5日迅速啟動試演練，並於2月19日完成毫克級合成，已於2月24日完成公克級合成，2月27日完成其中關鍵技術chiral中間產物的再結晶分離，3月7日以再結晶製程完成3.5公克(純度99%)，達成量產合成的可行性。必要於適當授權時，可於合成藥廠量產，供病患使用。生技藥研所運用其優異之研發能量，具體協助政府的防疫工作。五、在推動研發成果產業化方面：持續促進研發成果之商業推廣與媒合：為推廣生技藥研所各項候選發展藥物，在109年度，規劃一系列的商業推廣活動，針對DBPR807、DBPR114、DBP117、DBPR215、DBPR116、BPR000F、SMDC、c-Myc inhibitor等研究計畫進行商業推廣，期望透過商業媒合場合與推廣，達到促成合作之可能性。包含參加六月份2020 US BIO媒合活動，與17家國外廠商進行線上會議，推廣本所各項專案並了解產業需求；參加七月份2020 BIO ASIA實體展覽及媒合活動，與8家廠商進行線上會議，其中5家為國際藥廠或其亞洲分公司，以期結合市場趨勢並推廣本所研發成果。六、在專業團隊與人才培育方面：參與科技部的RAISE計畫完成法人機構之培訓：為協助填補國內此新藥研發專業人才不足的缺口，以完整的研發核心技術平台執行新藥研發計畫，透過專業技術團隊以相互支援及合作的模式共同參與，藉由實戰演練培育具藥物開發實務經驗之跨領域專業人才， 109年度持續參與之科技部的RAISE計畫已與5家廠商進行合作，期透過培訓博士級產業訓儲菁英以配合並強化產業界在新藥研發與專案計畫管理等專業領域的人力需求。培訓人員已於國衛院生技與藥物研究所完成法人機構提供的上半年訓練，目前正在進行廠商提供的下半年業界訓練。」 |
| 計畫核定情形 | (空) |
| 落後原因分析 | 無 |
| 機關因應對策 | HSP90子計畫預定在109年底或110年可產出一項候選發展藥物(development drug candidate)，達到完成新藥探索階段(drug discovery stage)的研發工作並邁入下一個新藥發展階段(drug development stage)之里程碑。候選發展藥物進入新藥發展階段後，各項相關工作包含cell line development、immunohistochemistry in human/animal tissues、formulation study、Ab stability study等等，所需之費用龐大，將無法於本計畫支應執行，故後續銜接經費的取得是一大挑戰。就本所過去針對研發成果進行商業推廣之經驗，對業界而言此里程碑仍屬於高風險之早期階段，投入意願不高，均希望研發團隊再繼續執行相關試驗取得更多資訊後，再行承接評估。面對此一經費銜接斷層，極需政府經費的及時投入，以確保研發成果的價值與競爭時效。 |
主管機關衛生福利部 |
主辦機關衛生福利部 |
院核管制編號1090707 |
計畫類別(次類別)延續重點政策計畫 |
計畫名稱新穎標靶之創新藥物研究與開發(4/4) |
總計畫經費358290 |
整年預算74263 |
管制級別部會管制 |
管考週期每季 |
計畫期程(起)20170101 |
計畫期程(訖)20201231 |
隸屬專案(子專案)(空) |
年度109 |
月份12 |
年累計預定進度100.00% |
年累計實際進度100.00% |
年累計分配預算數74263 |
年累計實現數74263 |
年累計預算執行率(%)100.00% |
年度預算達成率(%)100.00% |
重要執行成果計畫亮點:「一、癌症/癌症免疫療法研發標靶－粒線體亞甲基四氫葉酸脫氫酶2-次甲基四氫葉酸環化酶(MTHFD2)：(一) 量化成果說明：1. 成功完成BPR1W064藥物動力學、初期動物毒理研究、與抗癌活性確效分析。在活性確效方面，我們發現BPR1W064在頭頸癌的動物模型中展現劑量依存性的抗腫瘤活性。2. 以BPR1W064結構為基礎進行衍生物的開發，我們鑑定出BPR1W077為具潛力的先導化合物，並找到結構優化的衍生物BPR1W130。(二) 質化亮點綜述：近來許多團隊投入MTHFD2抑制劑的開發。本團隊一方面進行新藥合成工作，同步也進行標靶驗證的工作。在標靶驗證方面，我們合成大量的參考化合物並在頭頸癌的動物模型中，確認其具潛力的抗腫瘤活性。此外，藉由專利破解、電腦模擬、與藥物與蛋白質共結晶等工作，我們認為BPR1W077系列衍生物為具潛力的先導化合物，我們持續建構結構修飾與活性的關係中，以期找到候選發展藥物，創造後續的產業價值與經濟效益。二、癌症/癌症免疫療法研發標靶－第1型白血球類免疫球蛋白受體(LILRB1）：(一) 量化成果說明：1. 具中和活性之鼠源抗體之胺基酸序列分析。2. 建立相關in vitro功能性分析與結合性分析平台。3. 完成抗體序列嵌入DNA表現載體構築和抗體大量表現。4. 同步進行鼠源抗體人源化序列設計之抗體工程。5. ELISA特性鑑定分析鼠源抗體與人源化修飾單株抗體於LILRB1抗原抗體結合力以及進行人源化修飾單株抗體與原始抗體版本功能性比對分析。6. 刻正進行分子模擬進行人源化單株抗體活性優化。(二) 質化亮點綜述：完成具中和活性之鼠源抗體之胺基酸序列分析，以及抗體序列嵌入DNA表現載體構築和抗體大量表現。由ELISA分析試驗顯示鼠源抗體與人源化修飾單株抗體可特異性辨識LILRB1抗原，鼠源抗體與人源化修飾單株抗體均具極佳結合力，該抗體並不具有LILRB2、3和4結合能力。進行分子模擬人源化抗體活性之優化，以改善抗體與抗原結合力和阻斷NK細胞介導的細胞毒殺活性。三、癌症/癌症免疫療法研發標靶－外泌體中之富含因子熱休克蛋白9０:(一) 量化成果說明：1. 已產出具中和活性之抗eHSP90人源化單株抗體，選定1個人源化之候選發展單株抗體藥物，以及1-2個後備(Back-up)發展抗體。2. 優化人源化單株抗體，進行高表達細胞株之開發建立實驗室規模等級以生產此單株抗體。人源化修飾A版本保有較佳的抗癌活性，完成大量生產與QC驗證，經抗癌活性驗證仍保有原始抗癌成效。3. 啟動胰臟癌基因轉殖小鼠動物模式，對於抗體藥抑制腫瘤生長與提升存活率做進一步的藥效評估及抗體給藥後疾病變化病理切片分析。4. 逐步完成各項臨床前研發工作(抗體穩定性與Preformulation分析) 。(二) 質化亮點綜述：HSP90鼠源單株抗體開發已完成動物腫瘤抑制活性的驗證，亦已完成抗原抗體結合位點篩選，以抗體結合於特定胺基酸序列之間。本期計畫已完成抗體作用機制與進行人源化抗體工程修飾，於胰管腺癌轉殖鼠研究模型進行驗證，人源化修飾A版本在同源腫瘤小鼠動物模式證明，eHSP90抗體藥能有效抑制腫瘤生長。於基因轉殖小鼠動物模式，至目前為止控制組小鼠已陸續死亡(5/7)，將持續監控給予人源化修飾A版本抗體藥組別(2/9)之450天後續存活率。正進行PCT 專利申請前置作業。已完成hit-to-lead 抗體候選發展藥物的優化，預定在110年初可產出一項候選發展藥物(development drug candidate)。四、癌症/癌症免疫療法研發標靶：巨噬細胞集落刺激因子1受體(一) 量化成果說明：1. 循理設計並合成143種化合物進行CSF1R抑制活性的Structure Activity Relationships(SAR)評估。2. 1R024、1R062和1R070被鑑定為對CSF1R具有強抑制活性和良好PK特性的新型先導化合物。3. BALB / cA裸鼠的M-NFS-60異種移植實驗，1R024、1R062和1R070可見腫瘤抑制效果。4. C57BL / 6小鼠同系MC38大腸癌模型實驗中，1R024、1R062和1R070具腫瘤抑制效果。1R024具影響腫瘤微環境中的免疫細胞組成。(二) 質化亮點綜述：美國專利申請文件於2020年4月10日提交。五、肝炎相關疾病：非酒精性脂肪肝炎(一)量化成果說明：1. 合成至少1克參考化合物BI-1467335，且已成功地應用於活性測試平台的建立。2. 成功建立藥物篩選及化合物常規測試所需的酵素活性分析平台。3. 彙整報導的VAP-1抑制劑化學結構與蛋白質構型，由此建立電腦運算系統，並篩選生技藥研所化合物庫，從中獲得2個活性分子。4. 分析活性分子及VAP-1抑制劑相關文獻與專利，進行循理性藥物設計，獲得抑制活性 IC50 < 100 nM 且具可專利性的化合物。5. 評估口服給予參考化合物前後小鼠組織的VAP-1活性變化，由此成功地建立以小鼠白色脂肪組織VAP-1活性為基準之活體藥效指標，用以迅速篩選具口服藥效之化合物。(二) 質化亮點綜述： 本子計畫藉由活性分析平台的建立及化合物篩選與設計的執行，獲得具可專利性之新穎VAP-1抑制劑，同時亦已建立一個可篩選具口服藥效化合物的活體分析方法；該成果將作為後續化合物結構優化之基礎。六、新一代技術平台：人源性腫瘤異種移植(patient-derived xenograft， PDX)模型：(一) 量化成果說明：1. 成功建立不同腫瘤類別的PDX模型：包括原位大腸癌模型、大腸癌肝臟轉移模型、非小細胞肺癌模型、B細胞淋巴癌模型、與胃癌模型。2. 成功建立的PDX模型，利用NGS與細胞與分子等生物技術，分析生技藥研所癌症計畫的相關標靶或下游因子的表現情況。此項工作支援的計畫範圍包括多標靶激酶抑制劑的研發、CSF1R抑制劑的研發、small molecule drug conjugate (SMDC)的研發、c-MYC/Aurora A kinase 抑制劑的研發、RSPON3抗體的研發等。3. 利用成功建立的PDX模型，分析所上癌症計畫所開發的新穎藥物，此項工作支援的計畫範圍包括多標靶激酶抑制劑的研發、small molecule drug conjugate (SMDC)的研發、c-MYC/Aurora A kinase 抑制劑的研發等。(二) 質化亮點綜述：為強化生技藥研所新藥研發的競爭力，我們建立PDX模型，作為與臨床接軌的新藥研發平台。在本計畫中，我們持續完成與累積不同PDX模型的建立，並應用在生技藥研所癌症計畫中的候選發展藥物傳統適應症驗證與新適應症開發等工作。本計畫很重要的質性/量化之亮點為，利用PDX技術平台，協助新穎小分子藥物偶合物 (small molecule drug conjugate， SMDC) 候選發展藥物的選擇與鑑定。此外，除了原本的淋巴癌、肺癌、大腸癌，我們也新增大腸癌肝轉移與胃癌等模型。多樣性PDX腫瘤類型的累積，將能強化本PDX腫瘤新藥研發平台的應用能量，與促進新藥研發計畫成果的競爭性。」 / 關鍵成果:「本計畫聚焦於臨床上尚未明確了解致病機制的新穎標靶作為新穎藥物研發，希望作為國內生技醫藥產業的研發案源提供者，本計畫屬研發極早期至早期階段、尋找新穎研發標的之前瞻型研究。本計畫之各項研究成果協助構築與深化國衛院之新藥研發能量，而本所之新藥研發能量亦因本計畫之執行而持續強化與演進。本計畫之成果與本所之成果具相輔相成緊密連結之成效，使得本所為重要之研發引擎外，亦為國內發展新藥研究與產業的重要基石。本計畫之執行得以透過持續不斷提供各種新藥案源給產業界繼續發展，同時培育優秀的新藥研發之跨領域專業人才投入產業界，從根本提昇我國新藥研發的能量。透過本計畫之執行，從而擴散與深化研發能量至本所各項研發工作，具體成果效亦說明如下：一、在執行國內與全球重大疾病之創新藥物研究方面：產出候選發展藥物DBPR186：國衛院生技藥研所持續針對臨床上未被滿足的醫療需求(unmet medical needs)，並以新穎(First-in-class/Best-in-class)的藥物研發為策略目標，執行包括癌症、新陳代謝疾病、感染症、肝臟疾病、老化相關疾病等疾病領域之新藥研發計畫。109年度有顯著研發進展產出一項候選發展藥物DBPR186，為全新一代之抗癌藥物(新穎positive feedback encoded drug conjugate， PFEDC)，其以小分子胺化合物取代抗體的角色，並與市售的抗腫瘤藥物結合，達到傳遞並集中抗癌藥物至腫瘤組織的功能，以增加腫瘤中抗癌藥物的濃度，提昇抗腫瘤藥效且降低副作用。目前已與國內廠商進行產學合作中。HSP90新藥研發完成階段性新藥探索里程碑：HSP90子計畫進展快速，其鼠源單株抗體開發現已完成人源化修飾工作刻正進行轉基因鼠疾病研究模式抗癌活性驗證中，抗原抗體結合位點於特定三個胺基酸序列之間。目前已完成抗體作用機制與進行人源化抗體工程修飾，刻正於胰管腺癌轉殖鼠研究模型待完成驗證，完成hit-to-lead 抗體候選發展藥物的優化，預定在109年底或110年可產出一項候選發展藥物(development drug candidate)，完成新藥探索階段(drug discovery stage)的研發工作並邁入下一個新藥發展階段(drug development stage)之里程碑。二、在落實研發成果產業化方面：抗癌候選藥物DBPR112完成技術移轉：DBPR112為新穎EGFR-TKI抑制劑，對EGFR與HER2生長因子突變型基因之非小細胞肺癌有良好的抑制效果。DBPR112 於105年通過美國與台灣IND申請，106年於台大醫院及台北醫學大學附設醫院進行人體一期臨床試驗。DBPR112於完成階段性臨床一期試驗後，於109年4月成功技術移轉予安邦生技股份有限公司，由其接續後續新藥開發工作。三、在整合性新藥研發核心技術平台之運作維護與升級方面：PDX成功建置並具體協助新藥研發：PDX之建立仰賴腫瘤類別多樣性與檢體來源，其建置歷經與台中榮總、秀傳醫院、雙和醫院等合作取得病患檢體，已經建立的類別有淋巴癌、肺癌、與大腸癌等PDX模型，並業已實質協助藥物研究計畫的執行。除運用以展現DBPR216有極佳的PDX腫瘤抑制活性，提供DBPR216臨床發展性的證據，並於108年度促成DBPR216技轉外，亦運用於生技藥研所新穎小分子藥物偶合物(small molecule drug conjugate， SMDC)研發中，利用PDX平台的研究在potential candidates中，發現BPRDP186的profile比BPRDP163佳，此研究成果做為SMDC候選藥物選擇的重要參考資訊，並促成於109年度確認候選發展藥物。人工智慧新藥開發技術平台(AI)持續建置：鑒於人工智慧(AI)為政府目前積極推動的政策之一，本所於107-108年度積極運用人工智慧藥物分析與藥效預測系統建立一個AI相關新藥開發平台協助藥物開發，提供一個更快更準確的藥物設計與開發的方向。該平台已成功協助所內初始活性藥物篩選，如TNBC藥物篩選，Mertk/AXL藥物篩選，SSAO藥物篩選，PAD抑制劑篩選，以及MOR/NOP促進劑篩選等。109年因應COVID-19疫情，更藉由自行開發之AI系統，針對已知可抑制SARS病毒與已核可上市的藥物進行篩選，搜尋可能抑制2019-nCoV的藥物，相關論文發表於Biomedical Journal (Available online 23 May 2020)。針對AI找到的8個FDA老藥做後續追蹤，發現國際研究中有5個藥物有SARS-COV-2抑制活性其中有3個進入臨床測試。四、在配合國家緊急防疫需求方面：成功完成生瑞德西韋(Remdesivir)合成演練：生技藥研所再次利用其2003與2005年對抗SARS與合成克流感之經驗，以及長久於病毒藥物方面之研究，於2019-nCoV爆發之初，秉持備而不用之原則，積極投入美國藥廠吉利德科學公司(Gilead Science)之「瑞德西韋(Remdesivir)」的合成，預先演練合成步驟，以防範疫情爆發時之國家必要所需。2月5日迅速啟動試演練，並於2月19日完成毫克級合成，已於2月24日完成公克級合成，2月27日完成其中關鍵技術chiral中間產物的再結晶分離，3月7日以再結晶製程完成3.5公克(純度99%)，達成量產合成的可行性。必要於適當授權時，可於合成藥廠量產，供病患使用。生技藥研所運用其優異之研發能量，具體協助政府的防疫工作。五、在推動研發成果產業化方面：持續促進研發成果之商業推廣與媒合：為推廣生技藥研所各項候選發展藥物，在109年度，規劃一系列的商業推廣活動，針對DBPR807、DBPR114、DBP117、DBPR215、DBPR116、BPR000F、SMDC、c-Myc inhibitor等研究計畫進行商業推廣，期望透過商業媒合場合與推廣，達到促成合作之可能性。包含參加六月份2020 US BIO媒合活動，與17家國外廠商進行線上會議，推廣本所各項專案並了解產業需求；參加七月份2020 BIO ASIA實體展覽及媒合活動，與8家廠商進行線上會議，其中5家為國際藥廠或其亞洲分公司，以期結合市場趨勢並推廣本所研發成果。六、在專業團隊與人才培育方面：參與科技部的RAISE計畫完成法人機構之培訓：為協助填補國內此新藥研發專業人才不足的缺口，以完整的研發核心技術平台執行新藥研發計畫，透過專業技術團隊以相互支援及合作的模式共同參與，藉由實戰演練培育具藥物開發實務經驗之跨領域專業人才， 109年度持續參與之科技部的RAISE計畫已與5家廠商進行合作，期透過培訓博士級產業訓儲菁英以配合並強化產業界在新藥研發與專案計畫管理等專業領域的人力需求。培訓人員已於國衛院生技與藥物研究所完成法人機構提供的上半年訓練，目前正在進行廠商提供的下半年業界訓練。」 |
計畫核定情形(空) |
落後原因分析無 |
機關因應對策HSP90子計畫預定在109年底或110年可產出一項候選發展藥物(development drug candidate)，達到完成新藥探索階段(drug discovery stage)的研發工作並邁入下一個新藥發展階段(drug development stage)之里程碑。候選發展藥物進入新藥發展階段後，各項相關工作包含cell line development、immunohistochemistry in human/animal tissues、formulation study、Ab stability study等等，所需之費用龐大，將無法於本計畫支應執行，故後續銜接經費的取得是一大挑戰。就本所過去針對研發成果進行商業推廣之經驗，對業界而言此里程碑仍屬於高風險之早期階段，投入意願不高，均希望研發團隊再繼續執行相關試驗取得更多資訊後，再行承接評估。面對此一經費銜接斷層，極需政府經費的及時投入，以確保研發成果的價值與競爭時效。 |